包裝完整性測試方法重要分析

包裝系統密封性，又稱容器密封完整性，是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。包裝系統密封性檢查，或稱為容器密封完整性檢查，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

注射劑包裝系統的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。

密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。

確定包裝系統的最大允許泄漏限度通常基于科學和風險，應綜合考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很?。欢睆郊s為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰研究。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

a參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

LEAK-M真空衰減法微泄露密封性測試儀

■測試原理

主機連接一個真空衰減腔，將試樣放入此測試腔內抽真空，試樣內外有壓差，氣體通過漏孔進入真空衰減腔和主機，主機利用壓力傳感器和差壓傳感器監測測試腔內的真空度變化，通過真空度變化量來判斷試樣是否合格。

LEAK-02微生物挑戰法密封測試儀

■測試原理

微生物挑戰法，又叫微生物侵入試驗法，是一種較為常見的密封完整性測試方法，通常與模擬灌裝同時進行。通過按照模擬灌裝驗證方案進行培養基模擬灌裝，然后進行壓塞軋蓋后，目檢合格，經已驗證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中，使樣品容器內的培養基充分接觸封口內表面，樣品的頸部及封口的外表面應浸泡在菌懸液中，浸泡一定時間后取出，定期培養后檢查是否有微生物侵入，以確定容器密封系統的完整性。同時，需要做陽性對照試驗，確認培養基的促生長能力。